骨髓瘤新药开发或迎转折点，一场攻克癌症的预演

4月12日，FDA召开了今年第3场肿瘤咨询委员会（ODAC）讨论会。

这次ODAC会议没有讨论究竟药物的临床试验，而是聚焦于一个具有药物临床转折点意义的议题：

现有数据，是否支持微小残留病灶（MRD）作为多发性骨髓瘤（MM）临床试验的加速批准终点？

在对一系列数据进行分析讨论后，最终，专家组以12:0的投票结果，支持MRD作为替代终点，用以MM新药的加速批准。

这不仅意味着，历经多年MRD终获认证，从而有望大幅缩短MM新药的上市时间，对于抗肿瘤新型试验终点的开发和验证，或许也会产生深远的影响。

虽然上述投票结果尚不能代表FDA的最终决定，但鉴于专家组的压倒性支持，以及FDA在这次会议前的积极审查，或许MRD很快会遭纳入FDA的监管实践之中。

不止是血液瘤，MRD监测在实体瘤领域也大有可为。

一项在肺癌中开展的研究证明，超过99%的MRD阴性患者没有复发，并且MRD在常规成像之前预测复发。这也意味着，肺癌MRD监测对于患者的预后管理可以起到非常关键的作用。

不仅是肺癌，包括结直肠癌、乳腺癌等实体瘤领域，MRD监测产品也都正在极速发展。未来，随着研究的推进，MRD与其他肿瘤临床终点间的关系或许也将得以揭示。

对于MM或其他肿瘤新药研发来说，未来几年，令人兴奋的挑战或许是如何更好地利用MRD来指导临床及治疗决策。

这一过程既充满希望，又伴随着诸多不落实性，但对那些能够更早为患者带来新治疗希望的药物，无疑将产生重大而有意义的影响。

01 从ORR到MRD

在MM领域，好药辈出，大量最新的临床数据表明，无论初诊患者还是复发后的患者的中期生存相比几年前有了显著的延长。

这也对MM新药临床终点提出了新的要求。

过去，对于MM新药的上市申请，主要通过无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获得常规批准，或者通过客观缓解率（ORR）获得加速批准。比如，2022年强生/传奇生物的CAR-T疗法获批上市，依靠的就是98%的客观缓解率数据。

但目前，这两种类型的终点都面临着各自问题。

首先是MM治疗的缓解率普遍较高，对于新诊断的MM标准治疗已达90%以上，难以通过ORR准确反映新治疗的获益。

此前，也有研究证明，ORR数据与总生存期获益情况并不完全对等。

过去，不少肿瘤药物靠着PFS或ORR这些替代终点上市，但最终不少药物没能将这些替代终点，与OS这一金标准画上等号。所以FDA越来越希望药企能提供可靠的总生存期数据，以证明新的疗法真得可以帮助患者延长生命。

比如Abecma等CAR-T疗法，在临床中也的确出现了OS受到损害的可能。在《新英格兰医学杂志》一项III期临床研究的论文中，研究人员在附录中披露，Abecma组中有30%的患者死亡，而标准治疗组的患者死亡率为26%。

为此，FDA专门召开会议对CAR-T疗法的风险-收益进行评估。当然，最终经过FDA专家的投票，以8:3的投票认为长期获益大于风险，即Abecma的数据支持其用于三线至五线骨髓瘤治疗药时具有积极的风险获益概况。

另一方面，随着各种新型疗法的涌现，MM患者的PFS明显延长。标准治疗的中位PFS已经大于6年，中位OS大于10年。随之而来的，是新的治疗需要更长的随访时间才能显示PFS的统计学差异，加上入组时间和随访时间，甚至会超过10年。

对于药企来说，很难接受一项临床动辄8年甚至10年，毕竟新药的专利期是有限的；患者也很难用上新的治疗药物。

这种情况下，需要改革开发新的终点，用以早期能够准确预测患者长期临床结果，使得新的有效治疗能及时上市，给仍无法获得治愈的MM患者带来获益。

MRD站了出来。

所谓MRD，即微小残留病灶，指癌症患者接受治疗后残留的肿瘤细胞，含量或许微乎其微，但仍可能会引起患者癌症复发。

尽管MM仍不可治愈，但治疗选择非常多。从以前的化疗、移植，到蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗血管生成抑制剂，MM预后得到了显著改善，如今随着CD38单抗、ADC以及CAR-T疗法这些好药的出现，MM更是趋于“慢性病”。

因此，对患者预后的监测和复发的早筛也随之变得越来越重要。全球范围内，血液瘤患者治疗后需要监控MRD，早已是共识。

过去几年，医学界也一直在研究，如何将高质量的MRD数据和报告作为完善MRD预后作用的基础，并成为支持评估临床上有意义的终点。