骨髓瘤新药开发或迎转折点，一场攻克癌症的预演(3)

根据FDA的补充说明，在传统的“后线单臂-前线随机对照”的两个试验开发方法中，MRD可以在复发难治MM的后线治疗的单臂研究中替代ORR，基于MRD和DOR的缓解时间以获得加速批准，并继续在前线治疗的随机对照研究中，将MRD作为次要终点进一步验证。

另一种方式则是FDA推荐的 “单一试验方法”，可以基于一个随机对照试验中的MRD评估，如MRD未达阳性仍可继续研究，再通过同一试验中对长期临床结果进行随访，基于PFS和OS等长期获益获得常规批准。

当然，这仍存在一些局限性和不落实性。比如，可能由于时间原因，CAR-T疗法的试验未遭纳入meta分析。此外，各试验的评估时间和随访时间各不相同。

此外，由于试验需要满足一些预先设定的标准才能纳入meta分析，因此结果可能无法反映其他未达到标准的试验中MRD与PFS之间的关系。

而在去年《临床癌症研究》发表的一篇文章中，包括肿瘤学主任Richard Pazdur在内的FDA官员指出了，过去使用MRD的血液瘤药物应用存在的几个问题。如在评估的癌症类型中，多发性骨髓瘤“尽管提交数量最多，但MRD数据的接受率最低”。

FDA指出，主要问题源于检测MRD的检测方法。在许多情况下，基于NGS的检测无法鉴定出适合追踪的恶性肿瘤。FDA表示，这些缺失的数据使整体结果无法解释。

FDA专家小组提出的另一个担忧是，开放MRD方法可能对药物开发产生潜在的意外后果。由于过于关注MRD，药企可能会放弃不显示早期MRD信号的有效药物。这也是为什么FDA更推荐采用“单一试验”方法。

虽然关于如何最好地使用MRD仍然存在悬而未决的问题，但FDA也表示，进行的荟萃分析代表了对MRD的稳健评估，支持其预后价值，提供有关MRD评估适当时机的信息，并表明MRD可能适合用作支持加速批准的中间临床终点。

不过，MRD与其他支持加速批准的临床终点一样，一切的前提是最终能够证明长期获益。而随着监管的转变，MRD或许也将再次迎来一个加速发展的转折点。

全球范围内，血液瘤患者治疗后需要监控MRD，早已是共识；而实体瘤MRD检测的临床研究，同样热火朝天。包括肺癌、结直肠癌、乳腺癌等实体瘤领域，MRD监测产品也都正在极速发展。

可以落实的是，未来MRD检测并不会局限在血液瘤领域，更会在实体瘤领域大展拳脚。当然，从敏感性、克隆异质性、可及性和样本要求等方面来看，实体瘤MRD对于技术的要求更高。

任何时候，可靠的检测技术获得的MRD都是预后管理的重要指标，在此基础上，才能更进一步研究、揭示其与肿瘤临床终点、患者长期获益间的关系。

这一次，FDA专家的全票支持，意味着多年MRD终获认证，这或许是肿瘤药物临床终点变化的一个开端。

对于MM或其他肿瘤新药研发来说，未来几年，令人兴奋的挑战或许是如何更好地利用MRD来指导临床及治疗决策。