骨髓瘤新药开发或迎转折点，一场攻克癌症的预演(2)

如今，在肿瘤学专家审查了支持多发性骨髓瘤药物批准的替代终点的数据后，FDA咨询委员会的12名成员一致投票，支持使用MRD作为替代终点，以加速批准多发性骨髓瘤的新疗法。

有市场人士表示，鉴于专家组的压倒性支持，以及FDA在这次会议前的积极审查，或许MRD很快会遭纳入FDA的监管实践之中。

02 时机愈发成熟

通过MRD，研究人员使用最灵敏的技术，如流式细胞术NGF或二代测序NGS，来测量疾病负担。

NGF和NGS分别可以将MRD检测敏感度提高到10-5以上。MRD阴性也即105个有核细胞中可检测出少于1个克隆性浆细胞。即MRD阴性结果，它代表了比ORR和CR更深层次的肿瘤清除。

有报道称，MRD阴性更能准确提示患者预后。因此，国际骨髓瘤工作组IMWG也在传统疗效评估以外，新增了MRD疗效评估。更有学者提出，MRD阴性应成为新的CR标准。

2020 年，发表在《血液进展》杂志上的一项大型荟萃分析（涉及 44 项多发性骨髓瘤临床研究以及来自近 8100 名患者的 PFS 数据）表明，实现 MRD 阴性可以将疾病进展或死亡的风险降低 67%。根据该论文，在23项研究中，有近4,300名患者的总生存数据，MRD阴性与死亡风险改善55%有关。

这项研究在学术界引起了轰动，但FDA没有遭说服。4月12日，FDA专家召开咨询委员会会议审查新数据，专家在审查EVIDENCE和i2TEAMM对过去临床试验进行的两项独立荟萃分析数据后，全票支持MRD作为替代终点。

究竟来看，EVIDENCE的研究，选取了在新诊断MM患者中开展的16项2/3期随机对照研究，筛选汇总进行Meta分析，融易新媒体消息，其中选取研究的MRD敏感性都达到10-5以上，研究主要目的是评估MRD阴性能否作为长期临床获益的合理替代终点。

结果显示，个体患者水平MRD与长期获益存在强相关性，在所有新诊断MM（NDMM）,以及符合与不符合移植条件的新诊断患者（NDTE和NDTinE），与PFS的Global OR（全局比值比，大于1的Global OR 越高，代表相关性越强）水平分别为4.72、2.45和6.15, 显示出患者MRD与PFS强相关性。类似地，结果同样显示患者MRD与OS结果的强相关性。

而在反映MRD终点与研究长期终点相关性的试验水平方面，结果显示，在所有NDMM中，MRD与PFS/OS存在一定程度的相关性。比如，在OS方面，在所有NDMM中，由于进展后交叉或接受其他线数的治疗，MRD与OS终点呈现出弱至中等相关；而在NDTinE中，MRD与OS终点呈现出中等至强相关。

i2TEAMM研究则纳入了20项多中心随机对照研究，对超过1.2万名新诊断及复发难治MM患者(NDTE,NDTinE和RR)的数据进行Meta分析，以评估早期MRD终点（9个月及12个月MRD阴性率）是否能作为预测长期临床获益的早期终点。

结果显示，9个月MRD阴性与PFS终点，在NDTE、NDTinE与RR患者中的Global OR值分别达到3.06、9.80和8.24，显示出强相关性；在OS终点中，也显示出强相关性。

而在试验水平方面，结果显示，9个月MRD阴性率显示出与PFS、OS终点均呈中等强度相关。

综合分析，EVIDENCE及i2TEAMM均认为MRD可以作为支持MM加速获批的合理终点。

越来越多数据分析证明，使用MRD作为替代终点的时机或许已经成熟。

总体上，FDA认可上述两个独立Meta分析的方法和结果。与此同时，基于两个申请人提交的所有数据，FDA还开展了额外的Meta分析，以验证利用所有数据是否会影响结果或结论。

结果显示，个体患者水平，在所有不同MM人群中，9个月与12个月MRD阴性与PFS和OS分别显示出强相关性；试验水平方面，MRD与PFS在多数疾病亚组中显示出弱至中等的相关性，NDTinE亚组中显示出强相关性；MRD与OS的相关性总体更弱。

虽然MRD的改善可能无法预测长期临床益处的风险，但FDA也指出这是使用任何早期终点的风险。

03 新的转折点？

如果FDA最终同意以MRD作为替代终点，这将意味着骨髓瘤新药开发的一个转折点，药企的临床时间将大大缩短，药物能够更快地到达患者手中。

在此前的美国血液学会年会上，来自Atrium Health的医学博士 Peter Voorhees 提出了一项假设的3期试验，该试验将针对强生的Darzalex或赛诺菲的Sarclisa与武田的Velcade、百时美施贵宝的Revlimid和类固醇地塞米松的组合的双抗用于符合干细胞移植条件的一线患者。

根据Voorhees的计算，为了在统计学上显示PFS益处，该试验需要招募1700多名患者，并且需要近10年的时间才能达到最终的PFS分析。

但如果基于MRD作为替代终点，情况就会不一样了。弗雷德·哈奇癌症中心研究多发性骨髓瘤的医生研究员拉胡尔·班纳吉估计，在某些情况下，基于MRD的治疗效果分离可能在治疗后四个月就开始显现。

负责EVIDENCE研究的Landgren博士相信，在试验开始3年后，就可以读出有意义的、具有统计学意义的MRD改善。

而在i2TEAMM的研究中，若以MRD作为早期终点，研究结果可在9至12个月内获得，而不是5年多的时间。

那么，如何应用MRD加速MM新药研发呢？