RSV疫苗百亿美金市场大战：分野在2023

RSV（呼吸道合胞病毒）疫苗百亿市场的争夺战，一触即发。

上周，辉瑞、葛兰素史克研发的RSV疫苗，先后获得了FDA疫苗与相关生物制品产品咨询委员会支持，推荐这两款疫苗适用于60岁以及上的成年人。

屡战屡败六十年，RSV疫苗终于要迎来零的突破。不出意外，两个多月后，我们就能看到第一款RSV疫苗的诞生。

一切，都是基于辉瑞、葛兰素史克在2022年发布的三期临床数据，同样研发上岸的还有Moderna。

希望与挑战同在。这三款疫苗虽未进行头对头试验，但如果以预防2种或更多RSV相关下呼吸道症状（RVS-LRTD2）的有效率作为统一临床终点，辉瑞、Moderna、葛兰素史克疫苗保护率分别为66.7%、83.7%、94.1%。

从以上数据来看，在新冠上表现超凡的mRNA技术，这次没能给Moderna的RSV疫苗带来效果加成；而辉瑞、葛兰素史克的两款重组蛋白疫苗，虽是同一技术路线，保护效果却大相径庭。

在同一领域的相同路线上，大药厂却碰撞出不同的火花。那么，影响RSV疫苗效果的核心因素，到底是什么？这又会给后来者带来什么经验参考？

2023年，注定载入RSV疫苗研发史册。分野就在2023年。

01 决定生死的抗原

抗原的选择是决定一款疫苗有效性的重要原因。

如果选择了合适的抗原，人体就可以产生体液或/和细胞免疫，让病原体失去致病力，从而成功抵御病毒。相反，如果选择不合适的抗原，虽在一定概率上也会产生免疫应答，但这种免疫力很可能无法对病原体起效。

过去，在RSV疫苗的抗原选择上，研究人员就走了很多年的弯路。

在RSV的8种结构蛋白中，F蛋白是研制RSV疫苗的首选抗原，但相对稳定的F蛋白并没有想象中那么好搞定。

随着研究的深入，科学家发现，F蛋白有两幅“面孔”。在感染人体之前，F蛋白处于融合前(pre-F)的亚稳态结构，而在感染人体后，F蛋白又会不可预测地转换为另一种稳定的融合后(post-F)结构。

由于post-F蛋白更稳定，所以第一代RSV疫苗，基本都选择post-F蛋白作为抗原。比如RSV疫苗领域的先驱Novavax，最早研发的一款ResVax疫苗，融易新媒体，选择的抗原便是post-F蛋白。

遗憾的是，在临床试验中，ResVax预防60岁以上老年人RSV相关下呼吸道感染率为-7.9%。这也就意味着，ResVax不仅不能预防RSV，还会加重RSV。

Novavax并未就此放弃，但好运仍未降临。在另一项针对孕妇的临床试验中，ResVax预防下呼吸道感染率为39.4%，预防住院率为44%，均低于50%这一及格线。

这其实也不单单是ResVax一款疫苗的问题。

根据顶刊《新英格兰医学杂志》上的一篇研究，在对使用post-F作为抗原的RSV疫苗进行的五项三期试验中，没有一种疫苗能将中和活性提高5倍以上。最终，研究人员发现，post-F构象的蛋白抗原性较差，不足以激发足够强的保护效果。

好在，随着生物技术不断发展，研究人员开始掌握稳定pre-F蛋白的策略。上述三期临床成功的三款RSV疫苗，均选择了pre-F蛋白作为抗原。

辉瑞的RSV疫苗抗原，分别来自RSV A与RSV B病毒亚型的pre-F蛋白，是三款疫苗中唯一使用双价抗原的产品；葛兰素史克和Moderna的RSV疫苗抗原则均以DS-Cav1为基础。DS-Cav1是2013年中美科学家联合设计的pre-F抗原。

以DS-Cav1为基础的RSV疫苗设计，让人们看到了希望。不过，在重组蛋白的稳定性评价过程中，DS-Cav1的稳定性似乎并没有预期中乐观。于是，药企不得不寻求其他的pre-F结构设计来解决问题。

葛兰素史克的疫苗，是基于DS-Cav1的序列基础，通过引入半胱氨酸残基稳定在其融合前构象，形成二硫键，从而稳定蛋白质的构象或寡聚状态；Moderna则选择在DS-Cav1的基础上，增加两个位点突变，使得DS-Cav1三聚体的单体之间增加了额外的二硫键，让三聚体结构更稳定。

正是抗原从post-F蛋白到pre-F蛋白的改变，才将RSV疫苗从屡战屡败的深渊中拯救出来。

02 至关重要的佐剂

虽然辉瑞和葛兰素史克的RSV疫苗都选择pre-F蛋白作为抗原，但同为重组蛋白疫苗，二者的效果仍有不小的差距。这又是为什么？

问题或许出在了佐剂上。对于重组蛋白疫苗而言，影响疫苗效果的除了抗原还有佐剂。抗原决定了所诱导免疫应答的特异性和靶向性，佐剂则决定了免疫应答的强度。

在疫苗配方中加入佐剂可以增强疫苗的效果，并降低抗原浓度和保护效果所需的免疫次数。

拿葛兰素史克的RSV疫苗来说，在临床试验中，葛兰素史克分别评估不使用佐剂、使用AS01e、ASO1b佐剂对RSV疫苗的安全性和有效性的影响。