首个口服胰岛素在国内申报上市争议：海外临床失败，巨头纷纷被“劝退”

近日，国家药监局药品审评中心网站显示，合肥天汇生物科技有限公司（下称“天汇生物”）的重组人胰岛素肠溶胶囊（ORMD-0801）申报上市，用于治疗口服降糖药疗效不佳的2型糖尿病患者。

这也是全球范围第一个申报上市的口服胰岛素，胰岛素的口服梦再一次引发关注，但与此同时，对于这款口服胰岛素的有效性等，也出现了许多争议。

对此，天汇生物4月27日向界面新闻记者称，这是一个新时代到来，新的技术带来新的给药方式，公司对产品充满信心。

那么，胰岛素口服，真的可以吗？

海外临床已经失败，国内临床设计“难度更低”

今年是人工胰岛素发明的第一百年，从被发明的那一刻起，胰岛素便成为全球数以亿计糖尿病患者维系生命的重要药品。但一直以来，胰岛素都只有注射剂型，日复一日的扎针给糖尿病患者带来了极大的不便。因而，胰岛素能否有口服剂型，一直是许多患者的梦想。

但目前，全球范围内暂无获批上市的口服胰岛素剂型。由此，天汇生物的这一款产品也成为了全球首款申报上市的口服胰岛素制剂。

所谓“重组人胰岛素肠溶胶囊”，顾名思义，该产品要能在患者口服后穿越胃部来到肠内，继而透过肠道黏膜进入血液，最终发挥胰岛素作用。但胰岛素属于蛋白质类物质，考虑到蛋白质在消化道内可能遭受胃酸的破坏、胃的机械动力碾压、蛋白酶的分解以及肠道的吸收障碍等一系列影响其发挥功能的“关卡”。基于此，口服胰岛素绝非易事。

而对于这款口服胰岛素产品的争议首先来自于，其在国外的临床试验已经失败了。

天汇生物的这款重组人胰岛素肠溶胶囊（ORMD-0801）是一款引进产品，来自于以色列Oramed公司。它同样在海外进行着临床试验。因此，当海外的临床试验给出失败结论，实际也就是对这一产品的临床效果表达了“不看好”的观点。

今年1月11日，Oramed公司宣布，其口服胰岛素胶囊ORMD-0801的3期多中心临床试验既没有达到主要终点，也没有达到次要终点。基于临床试验结果，Oramed希望停止该口服胰岛素的II型糖尿病的临床研究。简单来说，Oramed对于这款口服胰岛素的临床试验失败了。

而天汇生物则对界面新闻表示，Oramed公司宣布在美国开展的3期临床没有达到主要终点和次要终点，“只是一个研究结果而已，绝对不会影响公司对这个产品的预期”。

天汇生物目前没有公开口服胰岛素胶囊ORMD-0801在国内临床试验方案和相关数据。而对于此前报道的其国内临床方案，该公司也没有否认。

这一产品在海内外的临床试验方案，主要有三点差异。

一是从入组人数上来说，国内临床试验入组522人，国外临床试验入组710人。从统计学来看，样本量越小，研究结果会越不稳定，可信度越低。

二是，国内外临床试验患者入组的标准并不一样。国内入组需要患者对1-2种口服降糖药治疗疗效不佳，患者的BMI（身体质量指数）在18.5-30 kg/m2；海外临床试验中则需要患者接受过2-3种口服降糖药治疗，患者BMI为25-40 kg/m2。

BMI是目前判断超重及肥胖程度的常用临床指标。理论上，这一数字越大，患者的肥胖程度也越严重，2型糖尿病病情也相对更加重。由此推断，国内试验患者的糖尿病病情，大概率不如海外患者严重。当然，判断糖尿病严重程度的因素非常多。

三是，两个试验的用药剂量并不相同。国内患者用药剂量更高，具体为国内药物的规格为16mg，每日3次，每次口服1-3粒；海外试验药物分为两组，第一组为每晚服用一次，每次8mg；第二组为每晚及早餐前15分钟各服用一次，每次8毫克。

简而言之，天汇生物在国内的临床试验方案，要比海外的人数更少、病情更轻、但使用的剂量更大。从理论上说，这是个成功难度更低的临床试验。

对于前述试验对比，天汇生物表示，国内外的3期临床方案确实不同；其和Oramed公司拥有两个不同的3期研究方案，得到不同的研究结果很正常；从另一个角度说明，天汇生物目前采取的研究方案，其结果更符合试验预期。

巨头们的尝试都已失败

而不仅是Oramed的临床试验失败了，海外的胰岛素巨头们，此前对于口服胰岛素的研发尝试，都以失败或是放弃而告终。

2012年，诺和诺德曾高调宣布将投资36亿美元开发口服胰岛素。四年后，即2016年上半年，诺和诺德宣布完成口服胰岛素项目OI338GT的2a期临床试验，并在2017年美国糖尿病协会科学年会及欧洲糖尿病研究学会年会公布数据，显示OI388GT在控制血糖水平方面与赛诺菲注射甘精胰岛素效果一致。