历时八年，国产中枢神经系统新药首次乐成出海

1月15日，绿叶制药公告，公司注射用利培酮缓释微球（LY03004，商品名：Rykindo）的新药上市申请获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗精神分裂症成人患者，以及作为单药或作为锂盐或丙戊酸盐的辅助疗法用于双相障碍I型成人患者的维持治疗。

利培酮属于精神分裂症领域的治疗药物，也是一款多次经历化学结构和剂型改良的药物，国内外获批上市的产品均不少，常见的剂型有口服片剂等。

与其他制剂相比，绿叶制药的注射用利培酮缓释微球属于创新制剂产品。其突出意义在于，它是国内首个自主研发的微球产品，同时也是首个成功在美获批的中枢神经系统创新制剂产品。通过注射用利培酮缓释微球，绿叶制药也实现了中枢神经系统产品在美国上市。

对于精神分裂症的治疗，国内外权威指南均推荐长效针剂作为改善患者治疗依从性、预防复发的重要策略。其中，对于双相障碍患者而言，维持规律的用药是保持患者情绪稳定、防止复发和住院的关键因素。这也体现了长效的精神分裂症药物具有的临床价值。

受前述消息影响，1月16日，绿叶制药盘中涨超13%。

注射用利培酮缓释微球是一个在绿叶制药招股书中就出现的产品。该公司于2014年在港交所上市。2021年初，这款关键产品在国内获批，同年12月通过医保谈判进入当年医保目录。其适应症为用于治疗急性和慢性精神分裂症等。

如果从2015年10月7日，也就是绿叶制药宣布注射用利培酮缓释微球产品在美递交新药申请之日算起，前述产品的赴美上市道路走了将近8年。由始至终，该产品最大的创新意义在于其通过微球剂型的设计，实现了中枢神经系统领域的长效药物作用机制。

所谓“微球（microspheres）”，顾名思义是指颗粒尺寸大小在微米级别的球体，它是一种药物递送技术。其通过物理手段，将药物的有效成分包埋或者吸附在聚合物表面或内部，形成了一个个微小球体或类球体，粒径一般在1-250 μm范围内，它们最突出的优势就是能长效缓释。

具体而言，微球经注射进入人体后，由于聚合物在生理环境下会缓慢溶蚀降解，包载的药物也就能根据微球的降解情况在体内扩散，实现以一定速率缓慢释放出药物，继而延长药物在体内的半衰期，实现长效缓释。由此，如果从患者用药的角度思考，使用这样剂型的产品，就能降低给药频率，改善患者用药的依从性。

在全球制药史中，微球类的产品也曾独领风骚。1986年，法国益普生公司成功开发并上市第一个微球制剂曲普瑞林微球，缓释1个月，用于治疗前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位。

2002年，强生公司上市了利培酮微球，用于治疗抑郁症、急性和慢性精神分裂症及与其相关的情感症状，给药频率为两周一次。强生公司的这款药物曾创造了超越10亿美元的全球年销售额。

不过，利培酮微球产品的后续市场走势并不如想象中那般扶摇直上。一方面，在口服利培酮产品专利到期后，便宜的口服仿制剂型大量出现，市场竞争加剧。另一方面，强生公司自身还有其他长效抗精神病药物，例如，帕利哌酮等，它们共同分割了利培酮微球的市场。

并且，长效抗精神病领域的药物还有阿立哌唑、奥氮平等等，且其临床效果差异并不显著。同时，这一系列产品背后，除了强生，还有礼来、大冢、灵北等国际药企。而这样的竞争环境持续至今。由此也说明，绿叶制药当前在美上市的这款产品劲敌不少，其能在商业化道路上取得何种成果，还有待观测。

若是从绿叶制药自身观测，该公司产品管线铺设较广，旗下中枢神经系统板块目前的优势并不明显。据该公司2022年中报显示，截至2022年6月底，来自心血管系统产品的收入为7.87亿元，来自消化与代谢产品的收入为3.23亿元，来自肿瘤科产品的销售收入为10.25亿元，来自中枢神经系统产品的收入为6.52亿元。

不过，在另一方面，绿叶制药近年在中枢神经系统领域已有不少突破。例如，2022年11月，该公司的盐酸托鲁地文拉法辛缓释片（商品名：若欣林）已在国内获批，融易新媒体，用于治疗抑郁症。海外方面，除了注射用利培酮缓释微球，绿叶制药另一抗精神病药长效针剂在研产品——棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液（LY03010）也已在美国临近商业化阶段。其他药物方面，绿叶制药还在海外开发注射用罗替戈汀缓释微球（LY03003）等。