君实生物新冠口服药上市申请获受理，此前数据显示疗效不输辉瑞Paxlovid

继第二款国产新冠口服药——先声药业先诺欣(先诺特韦片/利托那韦片组合包装)的新药上市申请（NDA）获国家药监局受理后，国产新冠口服药再有新进展。

1月18日，君实生物发布公告称，1月17日，公司合作研发的抗新冠病毒口服药氢溴酸氘瑞米德韦片（VV116）用于新冠病毒感染治疗的NDA获国家药监局受理。

VV116由君实生物控股子公司君拓生物与旺山旺水合作开发。它是一种瑞德西韦的衍生物，融易新媒体，为口服氘代版。相较于瑞德西韦需要静脉注射，VV116通过改善药物药代动力学，克服早期药物易于代谢、存在药物间相互作用、时常需要一天服用多次或较大剂量来保持有效浓度带来的较大毒副作用等缺陷。

实际上，早在2022年5月23日，君实生物即宣布VV116的III期注册临床研究（NCT05341609）达到主要终点。该研究的详细数据于2022年12月29日在全球权威期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表。

该研究是一项VV116对比辉瑞新冠口服药Paxlovid的头对头、多中心、单盲（研究者保持盲态）、随机、对照III期临床试验，于2022年4月4日至5月2日期间，在上海的7家新冠肺炎定点医院联合开展。试验共入组822名患者，其中771名患者接受了VV116（384人）或Paxlovid（387人）的治疗。轻症患者占比92.1%，75.7%的患者全程接种新冠疫苗或接种过加强针。

结果显示，该研究主要终点达到设计的非劣效终点，相比Paxlovid，VV116组的患者临床恢复时间更短（4天vs.5天），且安全性方面的顾虑更少。

不过此前，业界对该试验主要有两点疑虑。其一是该试验的主要终点。最初，NCT05341609采取双终点设计，主要终点包括“第28天进展为重度、危重症或全因死亡的受试者百分比”（转重症或死亡率）和“至持续临床恢复的时间”两项。而由于试验实施期间，奥密克戎变异株的致病力下降，转重症或死亡率这一主要终点无法达成，后其被放弃，试验仅以“至持续临床恢复的时间”为主要终点。

其二是关于以Paxlovid治疗为对照组。Paxlovid获批是基于II/III期EPIC-HR研究，对出现症状3天内服药的高危成年新冠感染者，该药物可将住院或病死的风险降低89%。

而2022年6月，该药II/III期EPIC-SR研究的结果显示，对于未接种疫苗的成年人以及具有具有高危因素的已接种疫苗成年人，Paxlovid未达到所有新冠症状连续4天持续缓解的主要终点。也就是说，在临床改善的维度上，Paxlovid对于前述人群没有显著效果，而以Paxlovid为对照，是否能说明VV116在该维度上的有效性存在疑问。

对于第一点，2022年8月1日，国家药监局药品审评中心（CDE）发布文件指出，对于新冠治疗药物用于轻型/普通型受试者的确证性临床试验，国内外指南均主要推荐临床结局作为主要疗效终点。但奥密克戎变异株致病力有所减弱，发展为重型/危重型或死亡的比例较低，难以观察到临床结局方面的改善。因此，可考虑选择临床疗效指标（在适当的时间内评估至持续临床恢复的时间）的改善作为主要疗效终点，病毒学指标作为关键次要疗效终点。

而关于第二点，君实生物本次公告内容也有所涉及。其披露，已展开一项评价VV116有效性和安全性的多中心、双盲、随机、安慰剂对照、III期临床研究（NCT05582629），入组患者为伴或不伴有进展为重症高风险因素的轻中度新冠病毒感染患者。该研究由浙江大学医学院李兰娟院士牵头，在全国32家中心开展。

2022年10月21日，该试验完成首例患者入组及给药。截至本次公告，该研究已完成方案预设的期中分析，经独立数据监察委员会（IDMC）判定已达成方案预设规定的主要有效性终点。

临床试验登记网站ClinicalTrials显示，该试验的主要终点为临床症状持续至消退的时间。次要终点包括，持续缓解临床症状的时间、疾病进展情况、核酸转阴情况、病毒载量以及安全性等。

截至目前，国内已有辉瑞的Paxlovid、默沙东的莫诺拉韦胶囊和真实生物的阿兹夫定片三款新冠口服药获批，先声药业的先诺欣获国家药监局受理。其中，Paxlovid和先诺欣靶向3CL蛋白酶；莫诺拉韦、阿兹夫定和VV116的靶点则为RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）。前者通过阻断新冠病毒3CL蛋白酶的活性，从而破坏病毒RNA的复制过程；后者通过阻断新冠病毒RdRp的合成，达到抑制或清除病毒的作用。

适应证和适用人群上，Paxlovid和莫诺拉韦用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒感染患者，以降低高危人群发展为重症的风险。从目前的信息来看，阿兹夫定、先诺欣和VV116或均用以改善和恢复新冠病毒感染患者的临床情况。随着更多抗新冠病毒口服药获批上市，该类药物供应紧张的问题也将逐步缓解。