文|氨基观察 方涛之
被期待成为game changer的异体CAR-T,似乎陷入了两难境地。
从眼下的数据来看,异体CAR-T和自体CAR-T相比,无论是疗效还是持久性都还存在着一定的差距。受限于免疫排斥反应,目前的异体CAR-T只能做到低价,但做不到高效。
如果仅仅拥有价格优势,异体CAR-T的定位就显得很尬尴,在疗效上取代不了自体CAR-T,在价格上也比不过双抗。
要知道,CAR-T疗法突破商业化困境、扩大可及性,首先要考虑的应该是如何增强疗效、提升临床价值的同时降本增效,而并非降低成本却让疗效打了折。
当然,我们并不能因为一时不顺就给一项技术下定义,很多突破性疗法最初的发展也并不顺利。况且,细胞疗法是大势所趋,艰难再多也须鼎力前行。
只不过,异体CAR-T要想成为game changer,就不能只靠低价这一个优势。
01 疗效之困虽然CAR-T疗法效果卓越,但动辄百万的天价让普通人望而生畏。异体CAR-T疗法则被视为是CAR-T疗法能够飞入寻常百姓家的关键。
这不难理解,如今获批的CAR-T疗法需要“个性化定制”,制备时间长、治疗费用高。而异体CAR-T则不同,其来源于健康供体的T细胞。这类T细胞可以生成大量的异体CAR-T细胞,为患者提供现货细胞疗法,这使得它有潜力成为更符合细胞治疗商业化应用的理想手段。
致力于开发通用型同种异体的CAR-T细胞的Allogene公司曾表示,从一名健康供体中获得细胞,可以制成治疗100名癌症患者的CAR-T疗法。
理论上,异体CAR-T能完美解决自体CAR-T的价格高昂、没有现货的问题。然而,理论与现实之间鸿沟颇深。在实际临床中,异体CAR-T在疗效、持久性方面都存在着问题。
拿Allogene的异体BCMA CAR-T候选产品ALLO-715来说。2023年1月23日,《Nature Medicine》杂志上发表了ALLO-715用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤(MM)的1a期临床数据。具体来看,在10.2个月的随访时间里,患者的客观缓解率(ORR)为55.8%,34.9%的患者达到了效果较好的部分缓解或更好,应答的中位持续时间为9.2个月。
自体CAR-T疗法的表现如何?拿百时美施贵宝的BCMA CAR-T疗法Abecma来说,同样针对MM这一适应症,ORR达72%,完全缓解率(sCR)达28%,中位持续缓解时间为11个月;传奇生物的BCMA CAR-T疗法Carvykti,ORR更是达到98%,sCR达82.5%,在28个月的随访时间里,暂未达到中位无进展生存期。
虽然没有进行头对头临床试验,但就目前数据,异体CAR-T与自体CAR-T相比,无论是疗效还是持久性都还有一定的差距。
即便是和双抗比起来,异体CAR-T的疗效也不占优势。强生的BCMA/CD3双抗,治疗r/r MM的ORR为64%,CR为39.4%。
那么,问题是不是出在了ALLO-715自己的身上?并不是,在其他异体型CAR-T疗法的临床中,同样观察到了疗效、持久性不佳的情况。
比如,CRISPR旗下的CD19 异体CAR-T疗法CTX110,在二线治疗B细胞淋巴瘤的临床试验中,ORR为58%,CR为38%。而针对同一适应症,吉利德CD19 CAR-T在临床试验中,ORR为83%,CR为65%。
这些临床数据,说明异体CAR-T想要和自体CAR-T正面刚疗效,还需要继续修炼。
02 暂时难以摆平的免疫排斥现阶段,异体CAR-T疗法研发最大的难题在于,如何避免回输的CAR-T细胞与人体内免疫细胞“互杀”的问题。
在异体CAR-T细胞进入人体后,会出现两种情况。
一种情况是,异体CAR-T细胞在人体内增殖后“反客为主”,把人体内原有组织和细胞当作入侵者,对其进行攻击。这会导致患者出现移植物抗宿主病(GvHD),轻则出现皮疹、黄疸,重则危及生命。
另一种情况则是,人体内的免疫细胞把回输的异体CAR-T细胞当作是入侵者,产生免疫排斥反应,这就会导致宿主抗移植物排斥反应(HvG)。
一旦出现HvG,患者自身T细胞介导的免疫反应就可能开始工作,融易新媒体,导致异体CAR-T还没开始工作就被消灭了,进而影响其疗效和持久性。
针对第一种情况,还有法可解。导致这种情况发生的原因在于,T细胞上的特异性TCR受体能够针对性识别宿主细胞的抗原,从而对于外来的T细胞发生免疫排斥反应。
那么,我们只需要卸掉其识别武器TCR,即可规避掉GvHD。目前,研究人员已经可以通过ZFNs、TALENs、CRISPR/Cas9等基因编辑手段,敲除掉TCR的表达。
但是,第二种情况的解决则略显棘手。第二种情况的发生,是由于宿主细胞上的TCR识别HLA导致,但是我们目前无法直接敲除掉异体CAR-T表面的HLA。
因为表达HLA的细胞对于NK细胞来说是自己人。如果全部敲除掉HLA后,异体CAR-T细胞又会被NK细胞误认为是入侵者而杀伤。
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