异体CAR-T的理想与现实：价易降但效难提

文|氨基观察 方涛之

被期待成为game changer的异体CAR-T，似乎陷入了两难境地。

从眼下的数据来看，异体CAR-T和自体CAR-T相比，无论是疗效还是持久性都还存在着一定的差距。受限于免疫排斥反应，目前的异体CAR-T只能做到低价，但做不到高效。

如果仅仅拥有价格优势，异体CAR-T的定位就显得很尬尴，在疗效上取代不了自体CAR-T，在价格上也比不过双抗。

要知道，CAR-T疗法突破商业化困境、扩大可及性，首先要考虑的应该是如何增强疗效、提升临床价值的同时降本增效，而并非降低成本却让疗效打了折。

当然，我们并不能因为一时不顺就给一项技术下定义，很多突破性疗法最初的发展也并不顺利。况且，细胞疗法是大势所趋，艰难再多也须鼎力前行。

只不过，异体CAR-T要想成为game changer，就不能只靠低价这一个优势。

01 疗效之困

虽然CAR-T疗法效果卓越，但动辄百万的天价让普通人望而生畏。异体CAR-T疗法则被视为是CAR-T疗法能够飞入寻常百姓家的关键。

这不难理解，如今获批的CAR-T疗法需要“个性化定制”，制备时间长、治疗费用高。而异体CAR-T则不同，其来源于健康供体的T细胞。这类T细胞可以生成大量的异体CAR-T细胞，为患者提供现货细胞疗法，这使得它有潜力成为更符合细胞治疗商业化应用的理想手段。

致力于开发通用型同种异体的CAR-T细胞的Allogene公司曾表示，从一名健康供体中获得细胞，可以制成治疗100名癌症患者的CAR-T疗法。

理论上，异体CAR-T能完美解决自体CAR-T的价格高昂、没有现货的问题。然而，理论与现实之间鸿沟颇深。在实际临床中，异体CAR-T在疗效、持久性方面都存在着问题。

拿Allogene的异体BCMA CAR-T候选产品ALLO-715来说。2023年1月23日，《Nature Medicine》杂志上发表了ALLO-715用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤（MM）的1a期临床数据。具体来看，在10.2个月的随访时间里，患者的客观缓解率（ORR）为55.8%，34.9%的患者达到了效果较好的部分缓解或更好，应答的中位持续时间为9.2个月。

自体CAR-T疗法的表现如何？拿百时美施贵宝的BCMA CAR-T疗法Abecma来说，同样针对MM这一适应症，ORR达72%，完全缓解率（sCR）达28%，中位持续缓解时间为11个月；传奇生物的BCMA CAR-T疗法Carvykti，ORR更是达到98%，sCR达82.5%，在28个月的随访时间里，暂未达到中位无进展生存期。

虽然没有进行头对头临床试验，但就目前数据，异体CAR-T与自体CAR-T相比，无论是疗效还是持久性都还有一定的差距。

即便是和双抗比起来，异体CAR-T的疗效也不占优势。强生的BCMA/CD3双抗，治疗r/r MM的ORR为64%，CR为39.4%。

那么，问题是不是出在了ALLO-715自己的身上？并不是，在其他异体型CAR-T疗法的临床中，同样观察到了疗效、持久性不佳的情况。

比如，CRISPR旗下的CD19 异体CAR-T疗法CTX110，在二线治疗B细胞淋巴瘤的临床试验中，ORR为58%，CR为38%。而针对同一适应症，吉利德CD19 CAR-T在临床试验中，ORR为83%，CR为65%。

这些临床数据，说明异体CAR-T想要和自体CAR-T正面刚疗效，还需要继续修炼。

02 暂时难以摆平的免疫排斥

现阶段，异体CAR-T疗法研发最大的难题在于，如何避免回输的CAR-T细胞与人体内免疫细胞“互杀”的问题。

在异体CAR-T细胞进入人体后，会出现两种情况。

一种情况是，异体CAR-T细胞在人体内增殖后“反客为主”，把人体内原有组织和细胞当作入侵者，对其进行攻击。这会导致患者出现移植物抗宿主病（GvHD），轻则出现皮疹、黄疸，重则危及生命。

另一种情况则是，人体内的免疫细胞把回输的异体CAR-T细胞当作是入侵者，产生免疫排斥反应，这就会导致宿主抗移植物排斥反应（HvG）。

一旦出现HvG，患者自身T细胞介导的免疫反应就可能开始工作，融易新媒体，导致异体CAR-T还没开始工作就被消灭了，进而影响其疗效和持久性。

针对第一种情况，还有法可解。导致这种情况发生的原因在于，T细胞上的特异性TCR受体能够针对性识别宿主细胞的抗原，从而对于外来的T细胞发生免疫排斥反应。

那么，我们只需要卸掉其识别武器TCR，即可规避掉GvHD。目前，研究人员已经可以通过ZFNs、TALENs、CRISPR/Cas9等基因编辑手段，敲除掉TCR的表达。

但是，第二种情况的解决则略显棘手。第二种情况的发生，是由于宿主细胞上的TCR识别HLA导致，但是我们目前无法直接敲除掉异体CAR-T表面的HLA。

因为表达HLA的细胞对于NK细胞来说是自己人。如果全部敲除掉HLA后，异体CAR-T细胞又会被NK细胞误认为是入侵者而杀伤。