核酸药物迎来爆发性发展期

　　策划：刘 恕 李 坤

　　采写：本报记者 张佳星

　　经过几十年发展，核酸（RNA）药物终于迎来了“高光时刻”——2023年诺贝尔生理学或医学奖再次肯定了核酸作为药物的可行性；2024年，投资市场普遍遇冷，核酸药物却逆势而上，开出多个以“亿元”“亿美元”为单位的大单……

　　“新冠mRNA疫苗的异军突起，让籍籍无名的核酸药物为人熟知。”药物化学家、中国科学院院士张礼和表示，核酸药物2016年以来得到快速发展，正在开启创新药物新时代。

　　一家投资机构曾这样描述核酸药物的优势：“它打破传统药物三大困境——难以成药、不可成药、效力不足”。

　　无论是学界、产业界还是投资界，都对核酸药物很是看好。核酸药物是什么，为何能开启一个“新时代”？当前已有十几种核酸药物在国际上获批使用，我国的研发进展如何？它离公众还有多远？带着这些问题，科技日报记者近日采访了多位业内人士。

　　由“小众”变“大众”

　　核酸药物刷新用药认知

　　在核酸药物领域，一项专利卖出十亿美元的故事并不鲜见。

　　去年7月，国际医药巨头诺华宣布收购一家生物技术公司，旨在利用公司独特的专利技术开发针对神经系统疾病的核酸药物。诺华支付5亿美元预付款，并会在公司取得里程碑成果后再支付5亿美元。

　　什么是核酸药物？医药巨头为何不惜重金买断它？

　　核酸药物的基本单元是核苷酸，把核苷酸像串珠子一样串起来构成了核酸，将其做成药物就是核酸药物。很多人因为新冠mRNA疫苗认识核酸药物，这种新型疫苗巧妙利用部分病毒基因序列使接种者产生抗体，阻断了新冠大流行。

　　在业内，核酸药物的发展要远远早于为人熟知的疫苗。北京大学分子医学研究所教授、瑞博生物科技董事长梁子才告诉记者，疫苗中的核酸分子链长，可以理解为“大核酸药物”。大核酸药物的研制于2010年兴起。当前习惯于将十几到几十个核苷酸长度的核酸药物称为“小核酸药物”。小核酸药物分子链短，其研制始于1987年，当前已迈入成熟阶段。小核酸药物的研发和上市在新冠疫情前已经呈现井喷式增长。

　　“随着科技的发展，核酸药物展现了更多可能。”张礼和表示，过去核酸药物遭认为是基因治疗的一种，只能治疗罕见病、遗传病等，使用范围受限。但现在，它还能治疗代谢疾病、神经系统疾病等，治疗范围正快速扩大。

　　从“小众”药华丽转身为“大众”药，意味着核酸药物的市场潜力巨大，这也是资本青睐它的原因之一。

　　2019年，诺华以近百亿美元的价格将一款在三期临床试验中表现良好的药物连同它的开发企业一同买下。资本与原创技术的结合成就了首个覆盖慢性病的小核酸药物。2021年，这款拥有原创靶点的英克司兰钠注射液（商品名为“乐可为”）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。在临床使用中，动脉粥样硬化相关的心血管疾病患者只需半年注射一次“乐可为”，就可以有效降低低密度脂蛋白胆固醇，避免高血脂的发生。去年8月，这款药物获批在我国上市。

　　相较于传统药物每日一次或几次的用药频率，核酸药物刷新了用药模式。一年只需打两针，就可以降低血脂水平，让慢性病患者与健康人几乎无异。

　　“现在，融易新媒体消息，科研人员正在研制治疗高血压的核酸药物，治疗老年痴呆的药物研究也进展顺利。如果核酸药物的应用范围能够快速拓展，核酸药物将给人们用药带来革命性变化。”张礼和表示，相较于以蛋白为靶点的传统药物，核酸药物直接作用于核酸靶点，药效更持久、有效性更强、靶点也更丰富。

　　迈过“快递”门槛

　　应用领域将不断扩大

　　核酸药物优势明显，为什么仍处于大力研发阶段，仅有十几种药物用于临床？

　　北京大学药学院化学生物学系教授张力勤告诉记者，核酸药物“珠子”的多少决定着用什么方法生产。如果只有几十个“珠子”，那么可以用化学合成法将其一个个拼接起来。如果有几百个“珠子”，就需要在“细菌工厂”里用菌株扩增复制模板，通过生物酶法合成。化学合成串“珠子”受限于合成产率，即便每串一个“珠子”产率达到99%，串起100个“珠子”的产率则会降至36.6%。因此，序列太长的核酸药物需要生物合成而非化学合成。

　　除了长短的差别，张力勤说，核酸药物还根据作用机理进行分类。以2006年获得诺贝尔奖的RNA干扰机制为例，一小段干扰RNA如果能锁定目标“信使”RNA，“干扰”生命活动的“信使”，就能利用细胞内天然存在的机制“截停”造成疾病的错误蛋白的产生，比传统药物直接作用于错误蛋白，更能“治本”。