核酸药物迎来爆发性发展期(2)

　　2006年后，RNA干扰核酸药物研发热潮兴起，但仍面临重重困难。“在天然状态下，RNA进入体内血液循环系统会很快遭酶降解，因此无法直接通过口服或注射方式使用。”张力勤告诉记者，将RNA保护好并精准递送到体内位点是开发核酸药物的难点之一。

　　递送系统一直是各大国际药企研发的热点。“递送系统是核酸药物能够成药的关键。”张力勤解释，一个好的递送技术能带动多个药物诞生。例如，当前居于主流地位的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）技术利用肝脏对糖的招募特性，通过在RNA上装饰糖基团，将药物精准投送到肝脏，设计巧妙、便捷高效。而在新冠大流行遏制过程中大放异彩的mRNA疫苗，使用脂质材料包裹mRNA形成纳米颗粒，促进大分子mRNA进入细胞发挥功能。

　　“目前，更加前沿的RNA药物遭持续开发出来，比如环状RNA目前还没有成药，但也是很热的前沿研究领域。”张力勤表示，一旦精准向体内“快递”的限制性条件遭攻破，核酸药物将有更多应用和可能。

　　经历大起大落

　　中国逐步实现同水平竞逐

　　2017年，第一个RNA干扰核酸药物在临床试验中发生了严重的毒性事故，从而使人们对核酸药物的质疑达到顶峰。

　　不曾想，不到一年，第一个RNA干扰核酸药物就凭借优秀的临床数据获得FDA认可，于2018年获批上市，用于治疗由甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的罕见遗传疾病。

　　和很多前沿技术的产业化一样，核酸药物的落地经历过资本离场的“至暗时刻”，整个发展过程犹如“过山车”般大起大落。其间，有的参与者“割肉”离场，有的默默坚持，有的另辟蹊径……资料显示，2010年到2016年，罗氏、默沙东等大药企纷纷削减了对核酸药物的支持。

　　2007年，即核酸药物研发热潮兴起的第二年，瑞博生物落户昆山小核酸及生物医药产业园（以下简称昆山园）。彼时，昆山选定核酸药物作为其发展医药产业的细分领域进行布局谋划。

　　“进入全球尚未完全成熟的领域探索，不如‘跟踪’成熟领域进行仿制来得快。伴随着药物研发过程的起起伏伏，布局核酸药物的企业也被受了很多质疑，顶住了很多压力。”运营管理昆山园的昆山创源科技园管理有限公司负责人张亮感慨说，“至暗时刻”仍有人坚持不懈寻求突破，才会有核酸药物发展的“峰回路转”。

　　2024年开年，长久坚持迎来了丰厚回报。1月3日，国际药企勃林格殷格翰宣布与瑞博生物共同开发小核酸创新疗法，主要治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎。瑞博生物除了将收到一笔预付款外，有权获得里程碑付款及上市产品的阶梯式销售提成，总金额或将超过20亿美元。

　　“20亿美元的合作金额证明了企业的技术实力。”张亮介绍，在核酸药物领域，中国的起步并不算晚。作为最早谋划核酸药物产业的园区，昆山园通过设立产业研究所，配套各种孵化平台和机制，举办多届小核酸学术应用研讨会，营造产业化生态，促进上下游衔接。

　　瑞博生物、圣诺医药、中美瑞康等迅速发展起来的小核酸创新技术公司，纷纷搭建技术平台，在瓶颈技术突破、靶点锁定等方面形成新方案，助力核酸药物走向临床。

　　“特别是早期，瑞博生物获得了重大新药创制国家科技重大专项及地方各种机制的多轮支持，之后又获得了创投基金的多轮支持。”梁子才表示，各类支持共同培育了我国小核酸制药的科研实力，推动产业始终紧跟世界水平。

　　“梁子才2007年来昆山时的目标，就是让中国医药产业及早进入核酸分赛道，不能再像传统化学药物、抗体药物那样落后一个时代。”张亮说，目前看来这个目标正在变成现实。

　　如今，中国大制药企业对小核酸领域的参与度越来越高。2023年底，瑞博生物与齐鲁制药签订了技术许可协议，将瑞博生物研发的国内唯一进入临床一期的靶向PCSK9小核酸药物的相关权利以7亿元的价格转让给齐鲁制药。

　　不止齐鲁制药，石药集团也部署了核酸药物的研发和递送平台……核酸药物“朋友圈”正在不断扩大。

　　构建高效工具

　　药物研发周期有望更短

　　价格不菲的商业大单为人津津乐道。采访中，记者多次听人提及中国核酸药物企业舶望制药与诺华今年1月7日成交的潜在总价值高达41.65亿美元的大单。