蛋白质组学驱动精准医学加速发展

　　◎本报记者 张佳星

　　近日，中国医学科学院在2024年中国医学发展大会上发布了《中国21世纪重要医学成就》，“创建蛋白质组学体系”成为本年度入选的3项重要医学成就之一。

　　中国科学院院士贺福初、西湖大学教授管坤良（开展相关研究时任职于复旦大学）、中国科学院院士樊嘉、中国科学院院士赵国屏等首创国际领先的蛋白质组学研究体系，不仅将国际同期的蛋白质组分析周期由21天缩短到2小时，还发现蛋白质的乙酰化修饰是生物代谢的重要调控手段。凭借一系列技术创新，他们让人类认识蛋白质组及其功能、作用的能力大幅提升。蛋白质组学驱动的精准医学新范式，也为重大疾病诊治提供了新思路。

　　研究最复杂的生命大分子

　　蛋白质是生物体内含量最丰富、功能最复杂的一类大分子，它参与了几乎所有的生命活动和生命过程。可以说没有蛋白质，就没有生命。

　　蛋白质组是指一个基因组、一个细胞或组织、一种生物体所表达的全部蛋白质。由于蛋白质形态多样、结构复杂，蛋白质的测定一度非常复杂。1953年，剑桥大学教授弗雷德里克·桑格报告了牛胰岛素两条多肽链的氨基酸序列。后续的多肽链氨基酸序列测定，需要通过复杂方法获得分离后的蛋白质，通过拆分蛋白质分子、鉴定不同末端残基、裂解测定后，再像拼图一样一块一块有逻辑地重新复原，详细的步骤非常繁琐。如此低效的测定方法，使得过去很长一段时间内，蛋白质测序是根据编码蛋白质的核酸基因序列推导的。

　　要实现蛋白质分析的高通量和规模化，必须从核心技术入手。随着蛋白质测定技术路线越来越明朗，融易新媒体消息，以色谱和质谱技术为核心的蛋白质组学技术快速发展起来。作为“创建蛋白质组学体系”重要医学成就的牵头完成人，贺福初坦言，蛋白质组学的研究对象比基因组学更加复杂，在实验设备、技术水平、数据挖掘能力等多方面都有比基因组学更大的挑战。

　　“创建蛋白质组学体系”重要医学成就主要完成人之一、国家蛋白质科学中心（北京）研究员钱小红介绍，团队针对蛋白质分析的支撑技术开展了一系列创新。如转变测定策略，着力展现蛋白质不同阶段的不同形态；加强蛋白质组表达谱分析的技术能力，呈现蛋白质整体在复杂细胞环境中的表达和变化等。

　　生命体内的蛋白质不是孤立存在的，它们不仅在不同生命活动中扮演不同角色，还可以拥有自己的“朋友圈”“家族群”。鉴定蛋白质只是初步认识它，解读蛋白质还要解读它的角色和背后复杂的关系网。

　　为此，作为我国“人类肝脏蛋白质组计划”的发起人和领导者，贺福初率先提出了建立蛋白质组“两谱、两图、三库”的战略科学目标，即建立肝脏蛋白质组表达谱、修饰谱、连锁图、定位图、样本库、数据库和抗体库。基于我国先行者的工作，2002年，国际学界启动“人类蛋白质组计划”时，将“人类肝脏蛋白质组计划”列入首批行动计划，随后由我国领衔、先后11个国家参与的“国际人类肝脏蛋白质组计划”启动实施。贺福初和医学蛋白质组全国重点实验室研究员杨晓明团队，构建了当时国际上最大规模的人类器官蛋白质网络图，揭示了肝脏特异表达蛋白质、代谢酶、肝脏疾病蛋白质等相互作用特点。

　　随着信息技术的发展，生物医学里的信息数据让蛋白质组学研究日益系统化。2017年，我国科学家创立了国际首个蛋白质组一站式数据分析云平台，解决了蛋白质组数据处理分析和知识挖掘工具零散化、异质化的难题。

　　在蛋白质组学数据联通共享的基础上，“创建蛋白质组学体系”重要医学成就主要完成人管坤良、赵国屏等运用自主建立的蛋白质组翻译后修饰谱测定方法，首次建立了人体最具代表性的代谢器官肝脏蛋白质组乙酰化修饰谱，证明代谢酶的普遍乙酰化在从细菌到人类的物种进化间广泛存在。研究发现乙酰化修饰是生物代谢的重要调控手段，这为开发调控代谢药物提供了新思路，并为发展包括肿瘤在内的疾病治疗手段提供了可能。

　　让精准诊疗快速落地

　　面向人民生命健康，蛋白质组学正在走进驱动精准医学发展的新阶段。“蛋白质对生命活动的作用更加直接。”国家蛋白质科学中心（北京）教授秦钧说，作为生命活动的直接执行者，蛋白质组学在医学上的应用可以展现出比基因组学更大的优势。当前，对于临床样本的蛋白质组检测，已经实现微量样本短时间内对上万个蛋白质的检测，蛋白质组学技术已经具备应用于临床样本的条件。